确定化学结构的黄金标准一直是X射线结晶学

图片 1

开启化学的新一天 分子CT扫描加速药物发现

图片 1

图片 2

在化学领域,结构主导一切,因为它决定了一个分子如何表现。但绘制诸如药物、激素和维生素等有机小分子结构的两种标准方法存在短板。最近,两个研究团队报告称,他们采用了第三种通常用于绘制较大蛋白质的技术,确定了有机小分子的精确形状。这项新技术对难以察觉的小样品有效,速度极快且非常简单。

最新技术成功获得了含有4种有机化合物的混合物结构。图片来源:《科学》

我被这项技术完全震惊了。美国斯坦福大学化学家Carolyn
Bertozzi表示,你能从一个大小仅是一粒尘埃100万分之一的样本中获得这些结构。这一事实太美妙了。对于化学领域来说,这是新的一天。

在化学领域,结构主导一切,因为它决定了一个分子如何表现。但绘制诸如药物、激素和维生素等有机小分子结构的两种标准方法存在短板。最近,两个研究团队报告称,他们采用了第三种通常用于绘制较大蛋白质的技术,确定了有机小分子的精确形状。这项新技术对难以察觉的小样品有效,速度极快且非常简单。

确定化学结构的黄金标准一直是X射线结晶学。一束X射线被发射向含有一个分子上百万个拷贝的纯晶体。这些分子排列成一个方向。通过追踪X射线如何从晶体中的原子上弹回,研究人员能阐明每个原子在分子中的位置。结晶学能将原子位置精确至不到0.1纳米大小和硫原子相当。

“我被这项技术完全震惊了。”美国斯坦福大学化学家Carolyn
Bertozzi表示,“你能从一个大小仅是一粒尘埃100万分之一的样本中获得这些结构。这一事实太美妙了。对于化学领域来说,这是新的一天。”

不过,该技术在很难制造的相对较大的晶体中效果最好。加州理工学院(Caltech)有机化学家Brian
Stoltz表示,真正拖延时间的是获得晶体。这可能需要数周、几个月,甚至好几年。
被称为核磁共振(NMR)光谱学的第二种方法并不需要晶体。它通过扰乱分子内原子的磁行为并追踪其行为来推断结构。原子磁行为的变化取决于它的邻居。不过,NMR也需要相当数量的原始材料。同时,它是间接的,对于像药物这样的较大分子来说,可能带来绘制错误。

确定化学结构的黄金标准一直是X射线结晶学。一束X射线被发射向含有一个分子上百万个拷贝的纯晶体。这些分子排列成一个方向。通过追踪X射线如何从晶体中的原子上弹回,研究人员能阐明每个原子在分子中的位置。结晶学能将原子位置精确至不到0.1纳米——大小和硫原子相当。

最新方法以一种被称为电子衍射的技术为基础。和X射线结晶学一样,该技术发射电子束并使其通过晶体,然后依据衍射图样判定结构。这尤其适用于解决停留在细胞膜中的一类蛋白质的结构。在这种情形下,研究人员首先形成微小的二维片状晶体。这些晶体由锲入细胞内的蛋白质的多个拷贝构成。

不过,该技术在很难制造的相对较大的晶体中效果最好。加州理工学院有机化学家Brian
Stoltz表示,“真正拖延时间的是获得晶体。这可能需要数周、几个月,甚至好几年。”
被称为核磁共振光谱学的第二种方法并不需要晶体。它通过扰乱分子内原子的磁行为并追踪其行为来推断结构。原子磁行为的变化取决于它的邻居。不过,NMR也需要相当数量的原始材料。同时,它是间接的,对于像药物这样的较大分子来说,可能带来绘制错误。

但在很多情况下,生长蛋白质晶体的努力会出现差错。研究人员最终获得的是堆在一起的无数晶体片,而非单膜晶体片。它们无法通过传统电子衍射得到分析。同时,这些晶体可能太小,以至于无法进行X射线衍射。

最新方法以一种被称为电子衍射的技术为基础。和X射线结晶学一样,该技术发射电子束并使其通过晶体,然后依据衍射图样判定结构。这尤其适用于解决停留在细胞膜中的一类蛋白质的结构。在这种情形下,研究人员首先形成微小的二维片状晶体。这些晶体由“锲入”细胞内的蛋白质的多个拷贝构成。

我们不知道该如何处理这些晶体。加州大学洛杉矶分校(UCLA)电子结晶学专家Tamir
Gonen表示。

但在很多情况下,生长蛋白质晶体的努力会出现差错。研究人员最终获得的是堆在一起的无数晶体片,而非单膜晶体片。它们无法通过传统电子衍射得到分析。同时,这些晶体可能太小,以至于无法进行X射线衍射。

为此,他的团队对这项技术作了改动:他们旋转晶体并且追踪衍射图像如何改变,而不是从一个方向朝静态晶体发射电子。他们获得的是更像分子计算机断层扫描的结果,而非单张图像。这使其得以对大小仅为X射线结晶学所需晶体十亿分之一的晶体结构进行分析。